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Revista de Ciencias Médicas La Habana 2005;11(1)

INSTITUTO NACIONAL DE ENDOCRINOLOGÍA
POLICLINICO DOCENTE GÜiNES SUR

MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL A TRAVÉS DE RECEPTORES UBICADOS EN LA MEMBRANA CELULAR.

Dra. Judith Pérez Avila ¹, Dr. José Luis Valenciaga Rodríguez ², Dra Alina Acosta ^3, Dr. Orlando Nicolau Mena ³, Dr. Silvia Elena Turcios Tristá ⁴.,Dr. Francisco Navaroli Fernández ⁵.  

1. Especialista de I grado en Endocrinología. Facultad de Ciencias Médicas de las Tunas.
2. Especialista de II grado en MGI y Endocrinología. Investigador Auxiliar. Instituto Nacional de Endocrinología. Policlinico Docente Güines Sur
3. Residente de 3er año  de  Endocrinología. Instituto Nacional de Endocrinología.
4. Especialista de I en MGI y Endocrinología. Instituto Nacional de Endocrinología.
5. Especialista de II Grado en Fisiología Normal y Patológica, Profesor Auxiliar. Instituto Nacional de Endocrinología.

RESUMEN.  

Se realizó una revisión bibliográfica con el objetivo de exponer y analizar los  mecanismos de acción hormonal a través de los receptores  hormonales ubicados en la membrana celular,  su estructura, la  interacción Hormona – Receptor (H-R),   los eventos que ocurren a partir de este momento, la participación de segundos mensajero, regulación de las transcripciones  de la señal H-R  dentro de la célula,  su internalización y eventos finales del mecanismo de acción hormonal. 

Descriptores DeCS: HORMONAS; MEMBRANA CELULAR

INTRODUCCIÓN.

En los últimos años se ha producido un  incremento extraordinario de la información referida a los mecanismos de acción hormonal y a las interacciones existentes entre los distintos eventos  que median dicha acción, sin embargo a pesar de las aparentes diferencias entre ellos, los mecanismos de acción  de las hormonas clasificadas como liposolubles e hidrosolubles y sus aparente diferencias en  sus mecanismos de acción, resulta  que comparten   cambios  intracelulares  y tienen eventos comunes a nivel de la regulación de su expresión genética. ^1-6

Los eventos  moleculares involucrados en la transducción de señales hormonales han permitido conocer la etiología de muchas entidades nosológicas que hasta  el momento carecían de una interpretación adecuada.

Las hormonas actúan a través de su unión con receptores específicos, esta unión de hormona (H)  con el receptor (R)   desencadena cambios conformacionales del R, se origina el complejo H-R, este lleva información  a través de elementos específicos de la célula. El  R puede encontrarse en la membrana celular  o dentro de la célula.^1-8

En el presente trabajo expondremos sobre aquellos que están situados  a nivel de la membrana celular.

La formación del complejo H-R constituye la señal para la aparición de segundos mensajeros con los cuales se desencadenan cascadas de sucesos intracelulares que llevan a la respuesta de la célula al estimulo hormonal inicial. La presencia de receptores constituye el primer determinante de las posibilidades de respuesta a las hormonas y un segundo determinante son las moléculas que participan en los sucesos posreceptor  y que proporcionan la especificidad de la respuesta. ²

En este trabajo se exponen y analizan los  mecanismos de acción hormonal de los receptores ubicados en la membrana celular.

INTERACCIÓN  HORMONA–RECEPTOR 

Las hormonas llegan a la superficie celular a través de su circulación en el  plasma sanguíneo, de forma libre o unida a proteínas transportadoras, de las que pueden disociarse en dependencia de su afinidad  y su especificidad a las mismas. En cuanto a la unión de las hormonas a sus receptores pude decirse que estas se unen de forma reversible al receptor y no covalente, gracias a la participación de tres tipos de fuerzas: ^1,5,6,8-11

1. Las  superficies hidrofóbicas de hormonas y receptores  interactúan una con otra con preferencia a su interacción con el agua.
2. Grupos  complementarios cargados con la hormona y el receptor facilitan la  interacción
3. Fuerzas de Van Der Waals

La  formación del complejo H–R es directamente proporcional a la concentración  de ambos. (Concentración de H + Concentración de R.  Para la mayoría de las hormonas esta interacción es rápida y reversible lo que permite un inicio y un fin rápido de la acción hormonal., el R juega dos papeles fundamentales ^1,5,6,8-11

1. Unirse a la molécula  hormonal o la señal extracelular que estará  presente solo brevemente y en muy pequeñas cantidades en la superficie celular,  con determinada especificidad y afinidad.
2. Trasmitir la información creada por esta unión H-R a sitios específicos dentro de la célula efectora

Es característico de la acción hormonal que solo es necesario la presencia de la hormona en cantidades muy pequeñas  para iniciar sus efectos en la célula efectora. La respuesta celular estará dada por su diferenciación funcional y capacidad de respuesta al estimulo hormonal que le es especifico.

ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES HORMONALES DE LA  MEMBRANA CELULAR.

Como todos los componentes celulares, los aceptores de membrana están en constante estado de movimiento y  recambio. La síntesis da  comienzo en el retículo endoplásmico rugoso (RER)  donde las proteínas destinadas a la membrana plasmática se sintetizan y  son derivadas de otras proteínas, por la presencia  de su secuencia de señal y otras determinantes conformacionales.

Los R inmaduros pasan al complejo de Golgi  donde sufren algun tipo de   modificación como glicosilación,  acilación de ácidos grasos, formación de puentes disulfuro  y en algunos casos escindidos en subunidades. El R probablemente sufre la fusión de vesículas en su trayecto desde el complejo de Golgi  a la membrana  plasmática, para luego ser incorporado a  la membrana plasmática,  quedando  ya posibilitado de unirse a un ligando y transducir señales bajo circunstancias fisiológicas en que se produce la estimulación hormonal de las células.

El tiempo de síntesis  del R estará en dependencia de su degradación, por tanto se mantiene un pool constante de R (síntesis-degradación), y las alteraciones en la síntesis resultan en el cambio de su numero y alteración de su función biológica. Lo más común de esta situación  es la capacidad de muchas hormonas peptídicas para degradar sus propios R, iniciando  una regulación descendente de su número.

Estos R pueden tener una o varias subunidades distintas  y pueden dividirse en dominio extracelular, transmembranal e intracelular o citoplasmática. ^1,4,5,9-14

Dimensión extracelular: es la porción que se une a la hormona, puede separarse totalmente de la membrana o fijarse  a ella, estos tienen que variar para  garantizar la unión debido a que las hormonas difieren mucho en su tamaño molecular

Dominio intracelular: Las porciones internas de los R contienen las funciones efectivas que transmiten la información e inducen señales para acontecimientos postreceptor , la señal producida por la unión H-R , tiene múltiples vías efectoras  que incluyen el AMPc, GMPc,  ácido araquidonico , trifosfato de inositol, calcio y otros iones , como segundo mensajero y son producidos por enzimas como  adenilato y  guanilato  ciclasa  y fosfolipasa A₂ ,  C y canales iónicos , en algunas cosas el complejo H-R no interactúa directamente con estos efectores, pero utilizan un modulador intermediario como las proteínas G. ^{1,4,5,9,11-18}

La estructura de muchos receptores de membrana han podido ser dilucidados, utilizando  técnicas bioquímicas modernas, las cuales han demostrado la existencia de cuatro tipos de receptores de membrana: ^1,4,5,9-20

1. Siete tramos de membrana unidos a las proteínas G.
2. Receptores que son del tipo de canales iónicos .
3. 1 solo tramo de membrana con actividad catalítica intrínseca.
4. Receptor transmembrana que actúan con otras proteínas celulares que tienen actividad enzimática.

ESTRUCTURA DE LOS  RECEPTORES DE  SIETE  TRAMOS  DE MEMBRANA UNIDOS A LAS PROTEÍNAS G.

Constituyen la gran mayoría de los receptores de membrana , la proteína G se une a distintos efectores intracelulares específicos  como  ciclasa de adenilato y fosfotidil inositol, sus miembros incluyen receptores para  alfa y beta adrenergicos , dopaminergicos, serotoninergicos, colinergicos muscarinicos y peptidergicos y receptores extracelulares de los canales de calcio, estos receptores tienen 7 tramos de membrana , dos asas citoplasmáticas  cortas  y una de tramo moderado , así como una cola citoplasmática  del carboxilo terminal , tienen  uno o más sitios de glicosilación  extracelular .

Cada dominio transmembrana consiste en 20–30 aminoácidos con residuos hidrofóbicos con una estructura alfa helicoidal y un ancho suficiente (30 nm) como para expandir la membrana , los  siete tramos  de membrana están unidos por 3 asas hidrofílicas extracelulares  y 3 intracelulares , muchas poseen una cola citoplasmática que contiene sitios potenciales de fosforilación  de serina que son vitales en la regulación de la actividad del receptor usualmente tienen un extremo NH 2 terminal que participa en el sitio de unión a la hormona , las asas hidrofílicas determinan la especificidad de interacción  con un tipo particular de  proteína G. ^1,4,5,9-22

ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS G

Las proteínas G están constituidas por un  heterotrímero formado por una subunidad alfa y un complejo  beta-gamma , la subunidad alfa posee actividad de GTP asa. En su forma inactiva la subunidad  alfa tiene GDP unido y forma parte del trímero alfa-beta- gamma . La unión de la hormona a su receptor promueve  la interacción y activación de las proteínas G a través de la liberación de GDP y su reemplazo por una molécula de GTP, como consecuencia de este intercambio se altera la configuración de la subunidad alfa y se produce la disociación  del complejo beta–delta libre que pueden ahora interactuar con distintas proteínas efectoras produciendo  según el caso su activación o inactivación.

Las proteínas G tienen un mecanismo de control de tiempo que determina un periodo durante el cual permanecerán activadas, la conversión de GTP a GDP produce un retorno a la configuración crucial de la subunidad  y su disociación al complejo beta – delta  con lo cual se cierra el ciclo de activación.

Estudios recientes han modificado la visión clásica sobre el dímero beta–delta en su función  en el mecanismo de transducción de señales y se sabe ahora que juega un papel activo pues se han descrito efectos sobre la fosfolipasa C, adenilato ciclasa y los canales de potasio; además este complejo contribuirá a otorgar especificidad al acoplamiento de las proteínas G a distintos receptores. ^{1,4,5,9,11-22}

ESTIMULACIÓN DE ENZIMAS PARA SEGUNDO MENSAJERO

Los  R están acoplados a través de las proteínas G a la adenilato ciclasa presentes en las membranas de las células efectoras,  y como consecuencia de la unión al ligando, se produce un aumento del AMPc intracelular. El AMPc  activa una proteína quinasa de serina / treonina denominada proteína kinasa  A  (PKA), a través de la unión  a  las subunidades regulatorias (sR) y liberación de la subunidad catalítica (sC) estas ultimas inician una cascada  de fosforilaciones , tanto a nivel del citoplasma donde se traslocan una vez activadas. El incremento del AMPc es transitorio pues se inactiva rápidamente por una fosfodiesterasa. Un ejemplo de hormonas que actúan por esta vía son  las hormonas adrecorticotropa ( ACTH), luteinizante (LH), folículoestimulante  (FSH), la hormona tirotropa  (TSH) y el glucagón. ^{1,9,11-14,17-23}

Estos receptores actúan por el camino denominado del fosfatidil inositol, (PI) las proteínas G acoplan a los receptores con una enzima, la fosfolipasa C, hidroliza un fosfolipido de membrana, el PI  el cual origina dos productos: el trisfosfato de inositol  (IP3) y diacil glicerol (DG) que a su vez actúa como segundo mensajero  en la membrana activando  a una proteína kinasa  de serina / treonina  denominada proteína rivasa , que inicia una cascada de fosforilaciones que involucran   al Mitogen Activated Kinases (MAPK)  vistas en el mecanismo de acción  de la insulina , la cual conduce a la  activación de factores de transcripción en el núcleo. Paralelamente el IP3 se une a receptores en el RER, que son canales de calcio  y su unión  provoca su apertura,  con aumento del calcio intracelular, activa las quinasas calcio dependiente, además  activa igualmente otros procesos como secreción y apertura de ciertos canales iónicos, ejemplos de estos tipos de receptores son los de la  LHRH y de la TRH. ^{1,9,11-14,17-23}

SEGUNDOS MENSAJEROS INTRACELULARES.

Las hormonas cuyos receptores están localizados en la superficie celular transmiten su información a través de segundos mensajeros en general, estos mecanismos abarcan activación de adenilciclasa, guanidilciclasa, fosfolipasa A2, tirosin kinasa, canales de calcio y   otros. ^{1,9,11-14,17-23}

II-ESTRUCTURA DE RECEPTORES DE MEMBRANA MEDIADOS POR CANALES IONICOS:

 Existen dos subtipos (^{9,11-14,17-24)} :

1. Los que tienen  4 dominios transmembrana que incluyen receptores para nicotina, acetilcolina, ácido alfa amino butírico, glicina y otros
2. Los que tienen receptores específicos para Na, K y Ca y están compuestos por múltiples subunidades, cada uno contiene 6 dominios transmembrana en forma de homomultimeros o heteromultimeros. Estos conductores específicos pueden ser segundo mensajero o proteínas G.

III- ESTRUCTURA DE RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD ENZIMATICA INTRINSECA.

La tercera  clase de receptores contiene actividad de efector ó sea el receptor es una enzima como kinasa de tirosina; kinasa de serina / treonina o guanilato ciclasa , cada uno de estos receptores de membrana contiene un dominio extracelular, un solo dominio transmembrana y un  dominio intracelular de kinasa , algunos como insulina y IGF están unidos por puentes bisulfuro formando diméros. ^{1,9,11-14,17-25}

ACTIVACIÓN DE LA TIROSINCINASA.

Los cambios de configuración inducidos  por la interacción H-R  en estos receptores desencadenan la acción de tirosin kinasa, en muchos casos el receptor sé autofosforila  y esto amplifica la actividad de la Tirosin Cinasa, una vez activada también esta enzima puede activar otros sustratos. El dominio citoplasmático de estos receptores posee varios residuos  de Tirosina y una actividad  kinasa capaz  de fosforilar específicamente este residuo, de hecho no existe para estos ligandos un segundo mensajero  soluble, la aparición de tirosinas fosforiladas  en receptor permite la unión de proteínas  citoplasmaticas  que poseen un dominio especial  llamado SH2 por (Sic Homology 2), esta proteína reconoce el receptor fosforilado  en tirosina o proteínas que han sido fosforiladas  en tirosinas por la actividad de tirosin kinasa del receptor. ^{1,9,11-14,17-25}

ACTIVACION DE KINASA  DE TIROSINA/ TREONINA .

El mecanismo general  involucra dos tipos de receptores  en la membrana plasmática; el receptor tipo II reconoce al ligando y como consecuencia  de dicha unión  forma un complejo con el receptor tipo I. Este ultimo actúa como sustrato de la actividad kinasa de serina / treonina presente en el receptor tipo II. Esta fosforilación desencadena una serie de eventos que involucran una serie de proteínas intracelulares  denominadas MAD, cuya fosforilación  permitiría la transducción  de esta señal  al núcleo donde se modulará  la transcripción de genes blanco. ^{9,11-14,17-26}

ACTIVACIÓN DE LA GUANILATO CICLASA.

Estos receptores presentes en los tubulos colectores  del riñón para el factor atrial natriuretico secretado por el atrio cardiaco Masmdem  incrementando los niveles de GMPc intracelular, este factor produce aumento  de la excreción de sodio , esta guanilato ciclasa  asociada al receptor de factor atrial natriuretico es diferente de la enzima soluble  la cual responde a un ligando totalmente deferente el (NO) oxido nítrico,, formado a partir de la enzima  por la sintetaza de oxido nítrico. ^{1,9,11-14,17-28}

IV- ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA  QUE INTERACTUAN  CON OTRAS PROTEÍNAS  CELULARES QUE TIENEN ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Los receptores de membrana para la GH, prolactina, citoquinas, factor estimulante de granulocitos macrófagos son similares  en estructura  a los receptores  de kiinasa  y contienen un solo dominio transmembranal, además no tienen actividad enzimática intrínseca, ellos actúan interactuando con otras proteínas de membrana o proteínas citoplasmaticas  que poseen actividad de tirosin kinasa , la mejor caracterizada de ellos es la yanus kinasa , estas proteínas activadas fosforilan a factores  de transcripción citoplasmatica  denominados STAT , dado  que los STAT  poseen además un dominio SH2  la fosforilación de tirosina produce su dimerización, esto resulta en translocación al núcleo y  activación de las transcripciones. ^{1,9,11-14,17-29}

REGULACION DE LAS TRANSCRIPCIONES MEDIANTE HORMONAS  QUE FUNCIONAN A TRAVES DE SEGUNDOS MENSAJEROS.

Las  hormonas  que funcionan a través de segundos mensajeros  tienen mucha influencia en la transcripción; estas acciones ocurren a través de modificaciones de los factores de la transcripción  o de otras proteínas  que alteran secundariamente dichos factores. El AMP regula la tasa de transcripción   de cierta  cantidad de genes, todas estas acciones estan mediadas por un factor de transcripción de proteínas fijadoras de elementos  de respuesta de AMPc Response  Elements–Binding Protein (CREB). Esta proteína se fosforila  en respuesta  al AMP_C, la fosforilación activa la propiedad reguladora  transcripcional de la CREB; Esta se une a secuencias especificas  de ADN y constituye un factor frecuente  de transcripción. Existen además otras proteínas  como AP, NFIC-G y otras. ^{1,9,13,14,17,19-35}

ORGANIZACIÓN DE RECEPTORES E INTERNALIZACION

En estado normal la mayoría de los receptores de membrana  están distribuidos en la membrana celular, y luego de unirse a su ligando hormonal,   comienzan a agregarse en algún sitio de la membrana celular; primeramente esta  agregación  es limitada, formando dimeros  y esto quizás sea  ser importante en la señalización inicial; luego el estado de agregación se intensifica, surgen agregaciones mayores y finalmente se produce el fenómeno de la internalización del complejo hormona-receptor-membrana, para la mayoría de los receptores la internalización ocurre a través  regiones especializadas de la membrana llamados pozos recubiertos que están situados en la membrana intracelular; recubiertos por claritina. Se produce una desaparición de los receptores de la membrana de las células efectoras con una consecuente desensibilizacion a nuevos estímulos hormonales, al menos por un periodo de tiempo determinado, esto es el llamado periodo refractario.

Los pozos recubiertos se invaginan y forman vesículas endosómicas  las cuales están recubiertas por vesículas  endosomales  o receptomas,  son  acidificados y fusionados con lisosomas, en medio ácido, el ligando se  desvía  del receptor  y ocurre la degradación  y el receptor reciclado va hacia la membrana celular y lo hace con la capacidad de unirse al ligando. Un receptor puede hacer más de 50 ciclos  y regresar a la membrana celular  luego de su  degradación  mientras que la degradación de la hormona dura solo minutos  la del receptor puede   durar horas o días. Para algunas hormonas la degradación del receptor  constituye el proceso de señalización; el grado de internalización  del receptor parece estar regulado por factores intrínsecos o extrínsecos  del propio receptor. ^{1,9,13,17,21,22,25-41}

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SUMMARY

A  bibliographic revision with lthe objective to expose and analyze the mechanisms of hormonal action by means of the located hormonal receptors in the cellular membrane the interaction Hormone-Receptor (HR), the events that happen from this moment, the participation of second messengers,regulation of second messengers,regulation of transcriptions of the H-R  signal inside the cell, its internalization and final events of the mechanisms of hormonal action was done.

Subject headings: HORMONES; CELL MEMBRANE